TOTAL SINTESIS RESERPIN

Karena pentingnya sebagai obat yang banyak diresepkan untuk pengobatan hipertensi dan gangguan mental, Reserpin (l), yang pada awalnya diisolasi dari Indian sanke root, Rauwolfia serpentina Benth, telah menjadi subyek yang luas bagi kimia dan farmakologis. Sifat fisiologis yang luar biasa ditambah dengan kompleksitas strukturnya membuat reserpin menjadi target yang menarik. Dari usaha sintetis, tiga di antaranya telah mencapai puncaknya yaitu SintesisS6. Tantangan sintetis utama yang diajukan oleh inti pentacyclic reserpin adalah elaborasi stereoselektif sistem cincin D / E, yang merupakan cis-hydroisoquinoline yang kaya dengan stereokimia dan fungsionalitas.

Oleh karen a itu, penyelidikan yang dilakukan oleh Martin et al 1985 , yang diarahkan menuju desain dan pengembangan strategi umum untuk pembuatan tersubstitusi ditampilkan sebagai sebuah langkah kunci reaksi Diels-Alder intramolekul dari azatrien. Penerapan metapodogi itu ke sintesis total yang efisien dari reserpin merupakan substansi dari laporan Martin et al, 1985.

Strategi keseluruhan untuk sintesis reserpin (1) diperlukan persiapan awal turunan hydroisoquinoline seperti (3) yang sesuai dengan fungsinya untuk modifikasi akhirnya untuk menyediakan sistem cincin D / E utuh utuh yang ada di (2). Selanjutnya kopling subunit struktural kunci ini dengan 6-methoxytryptophyl Synthon kemudian akan mengambil seco-dihydroreserpine Analog, yang kemudian bisa disensor ke reserpin.

Tahap pertama dari sintesis total (Skema I) karenanya diperlukan pembangun perantara yang terkait dengan 3 melalui intramolekul reaksi Diels-Alder dari prekursor trienic yang sesuai. Untuk Akhir ini, propargil alkohol terlindungi (CH30CH2Br, PhNEt ,CH2C12, -78 "C -suhu kamar, 5 h; 95%) sebagai metokimetilnya Turunan eter 4.9 Subjeksi 4 sampai berurutan

Ekstensi rantai t-wo -carbon (suhu n-BuLi; CH20CH2, T HF, -78 "C, 20 h; 81%) dan hidrogenasi katalitik (H, / 45 psi, Pd / CaC03 / Pb0, EtOAc, suhu kamar, 15 menit;96%) memberikan alkohol homoalik 5, yang dikonversi Ke amina olefin 6 dengan tosylation (p-TsC1, Py, CH, CI ,, 0 "C,12 jam; 90%) dan aminolisis (FCH, NH2, NaI katalitik, I, SO, Suhu kamar, 20 jam; 85%). Amina 6 kemudian digabungkan Dengan 2-pyrone-6-carbonyl chloridelo (Et, N, CH, CI ,, -30-5 OC,1,5 h) untuk memberikan triida amida 7 dalam hasil 89%. Selanjutnya termolisis 7 dalam merefluks xylene (24 jam) berjalan dengan lancar

Untuk membeli cycloadduct 8 dalam hasil 93%.

Dengan laktam 8 di tangan, subgoal berikutnya dari usaha sintetis melibatkan stereoselektif refokalisasi cincin E. Pada kejadian tersebut, epoksidasi regioselektif lebih bersifat nukleofilik Ikatan rangkap karbon-karbon (m-CPBA, CH2C12, 0 OC, 6 h) Dilanjutkan dengan tingkat stereoselektivitas yang tinggi untuk memberikan epoksida 9 dalam hasil 88%. Pembukaan asam folikel epoksida [Buch (Et) -COOH / BuCH (Et) COOLi, DME, refluks, 12 jam; 90%] terjadi Secara eksklusif di ujung allylic di C (18) untuk mengambil alkohol 10, yang diubah dengan baik menjadi metil yang sesuai Eter 11 dalam 98% hasil pada perlakuan dengan metil iodida di adanya perak (1) oksida. Transformasi 11 menjadi 12, yang mana Menggabungkan semua stereocenters yang dibutuhkan hadir di D / E Cincin reserpin, dilakukan dengan lancar oleh hidrogenasi katalitik [H2 / 1800 psi, 20% Pd (OH), / C, "MeOH, 24 jam, suhu kamar; 90%] Penghapusan gugus pelindung dari hidroksil kelompok di C (22) (p-TsOH, MeOH, 45 OC, 20 h) diikuti oleh Oksidasi (PDC, IZ DMF, suhu kamar, 18 jam) dan esterifikasi [CH2N2, MeOH / Et, O (1: 3), 0 "C] menghasilkan 13 dari 75% Hasil keseluruhan dari 12. Sequential, chemoselective reduction Gugus karbonil laktam (AIH ,, THF, -70 - 20 O C, 2 h; 79%) Dan penghilangan gugus pelindung hidroksil pada C (18) dengan asam terkatalisis Transesterifikasi (p-TsOH, MeOH, 85 OC, 72 h; 81%) Diikuti dengan asilasi alkohol yang dihasilkan dengan 3,4,5-trimethoxybenzoyl Klorida (Py, DMAP katalitik, CH2Cl2, ruang Suhu, 24 jam; 91%) menyediakan amina tersier 14. Katalitik Hidrogenolisis @I2 / 15 psi, 20% Pd (OH) 2 / C, '1 AcOH, ruang Suhu, 15 jam; 94%) kelompok pelindung N-benzyl saat itu diberikan amina sekunder 15.

Pada saat ini, selesainya sintesis total reserpin hanya membutuhkan kopling subunit cincin D/E yang utuh 15 dengan fragmen 6-methoxytryptophyl diikuti oksidatif Siklisasi untuk membentuk cincin C. Jadi, N-alkilasi sekunder Amina 15 dengan 6-methoxytryptophyl b r ~m i d e ~ [M ~ eJ2 ~ S 0, (i-Pr), NEt, suhu kamar, 60 jam] menghasilkan 2,3-seco-2,3-dihydroreserpine (16) I4Js dalam hasil 69%. Siklisasi oksidasi selanjutnya [Hg (OAc), (10 ekuivalen), HOAc berair 5%, 85 "C, 1,5 H; H2S] 16, '7 dari 16 diikuti dengan perlakuan terhadap minyak mentah yang dihasilkan Campuran produk dengan seng di 7% berair HC104/aseton / THF (1: l: l) (refluks, 20 menit) '* menghasilkan reserpin (l) I9 (35%) dan Isoreserpin (17) (8%) bersama dengan dua bagian yang sesuai Derivatif (18%, 4%). Percobaan untuk memperbaiki stereo- dan kursus regiokimia dari urutan terakhir oksidasi, siklisasi, dan pengurangan adalah subyek penyelidikan saat ini. Jadi, sintesis total pentasiklik yang ringkas dan efisien Indol alkaloid reserpin (1) telah dilengkapi dengan urutan yang menampilkan inisialisasi Diels-Alder intramolekuler sebagai langkah kunci untuk konstruksi fasilitasi yang sangat difungsikan hydroisoquinoline 15, yang merupakan subunit cincin D / E terdefinisi dengan lengkap dari reserpin. Penerapan strategi umum ini kepada sintesis dari produk alami alkaloid lainnya adalah subjek investigasi aktif, yang hasilnya akan dijelaskan pada saatnya.

Daftar Pustaka

Martin, F. et al. 1985. Total Synhtesis of Reserpine. J. Am. Chem. SOC. 107, 4012-4014