PERKEMBANGAN TOTAL SINTESIS PADA AWAL ABAD KEDUA PULUH

Pada awal abad kedua puluh, keadaan seni dan ilmu total sintesis sangat baik. Kelahiran ilmu ini sangat menggembirakan, multifaset dan tak terbatas, hal ini ditandai dengan sintesis urea yang telah dilakukan oleh Wöhler tahun 1828. Sintesis organik sangat mempengaruhi pada beberapa penemuan yang menarik dan penting dari abad kedua puluh dalam bidang kimia, biologi dan obat-obatan, serta penemuan dan pengembangan obat dengan berbagai proses dan terobosan senyawa baru pada aplikasi di bidang biomedis. 

Dimasa yang akan datang, diharapkan membantu kemajuan dalam isolasi dan karakterisasi molekuler target yang baru dari bahan alam, ketersediaan reagen baru dan metode sintetis, teknologi informasi dan otomatisasi. Kemajuan total sintesis senyawa organik ini diharapkan membawa kekuatan sintesis organik lebih dekat atau bahkan melampaui batas-batas yang ditetapkan oleh alam saat ini, dan meskipun memiliki banyak keuntungan namun, masih terlihat belum mencapai yang diharapkan.

A. Total Sintesis Pada Abad ke-19

Lahirnya total sintesis berawal dari sintesis urea oleh Wöhler tahun 1828. Hal ini juga secara tidak langsung menandai awal dari sintesis organik menggunakan senyawa anorganik (NH4CNO:ammonium cyanate) diubah menjadi substansi senyawa organik. 

Sintesis dari asam asetat dari unsur karbon  oleh Kolbe pada tahun 1845 adalah pencapaian kedua terbesar dalam sejarah total sintesis. Kolbe secara signifikan menggambarkan proses pengambilan senyawa kimia dari substansi lain. Namun, setelah urea, total sintesis yang paling spektakuler pada abad ke-19 yaitu sintesis glukosa oleh E. Fisher pada tahun 1890. Total sintesis ini tidak hanya pada kerumitan dari molekul target, stereokimia, namun juga pada pertimbangan kontrol stereokimia yang menyertai sintesis tersebut.  Sintesis glukosa menghadirkan suatu seni  tersendiri pada abad ke-19, sehingga E.Fisher pada tahun 1902 menerima hadiah Nobel setelah J. H. Van't Hoff pada tahun 1901.

B. Total Sintesis Pada Abad Ke-20

Ilmu kimia menunjukkan peran yang sangat penting pada abad ke-20. Contohnya, minyak, sudah menjangkau berbagai banyak potensial pada analisis, fraksinasi dan transformasi dalam menghasilkan minyak tanah, dan minyak lainnya. Sintesis organik kimia diharapkan menjadi cabang ilmu sains kimia yang tidak terbatas. Untuk menghadapi dampak dari modernisasi, maka seyogianya kita mengetahui bahwa sains merupakan pilar  dari kefarmasian, teknologi material, polimer, pupuk, pestisida, kosmetik, dan sandang. Penggerak dan pembentukan dalam menciptakan molekul melalui sintesis adalah dengan total sintesis. Oleh karena itu, Dengan demikian, nilainya sebagai disiplin ilmu melampaui batas dan menghasilkan seni yang luar bisa. Hal ini memberikan kesempatan untuk mencari dan menemukan ilmu baru dalam bidang kimia dan ilmu terkait, serta untuk melatih, dengan cara yang paling ketat, praktisi muda yang keahliannya bisa memberi kontribusi banyak pada perangkat bidang sains dan teknologi.

C. Total Sintesis Pada Pra-Perang Dunia Ke-2

Sintesis pada abad ke-19 relatif sederhana dan dengan pengecualian, langsung kepada senyawa Benzenoid. Bahan awal pada target molekul yang besar ini, yaitu senyawa Benzenoid lainnya, dipilih karena persamaan pada substansi target dan megurangi  sintesis kimia yang tidak berkaitan dengan fungsionalisasi kimia sederhana. Abad ke-20 diperuntukkan membawa keuntungan pada bidang total sintesis. Pra-Perang dunia ke-2 menjadi awal dengan semakin bertambahnya kompleksitas molekul dan strategi dalam mendesain senyawa yang disintesis.

Beberapa contoh total sintesis pada era pra-perang ke-2 adalah α-terpineol (Perkin 1904), kapur barus (Kompa 1993; Perkin 1904), tropinon (Robinson 1917;Willstatter 1901) haemin (H. Fischer 1929) dari succindialdehyde, metil amin, dan asam dikarboksilat aseton.

D. Era Woodward's

Kontribusi total sintesis pada era Woodward's  memberikan kontribusi yang luar biasa dimana munculnya bermacam-macam struktur yang belum pernah terjadi sebelumnya pada total sintesis. Bermacam-macam struktur tersebut merupakan pencapaian total sintesis yang spektakuler, diantaranya, Quinine (1944), Patulin (1950), cholesterol dan cortisone (1951), lanosterol (1954), lysergic acid (1954), strychine (1954), reserpine (1958),  chlorophyll a (1960), colchicine (1965), cephalosporin C (1966), prostaglandin F2a  (1973), Vitamin B12 (dengan A. Eschenmoser 1973), dan erythromycin A (1981). Woodward dalam hal ini, merupakan tidak hanya master art of toral synthesis, tapi juga dalam penentuan struktur. 

Berikut gambar sintesis yang dilakukan oleh Grup Woodward (1944-1981):

E. Era Corey

Berikut hasil total sintesis pada era Corey :

TOTAL SINTESIS SENYAWA EPILON

Epotilon merupakan kelompok senyawa bahan alam makrosiklik baru yang dapat digunakan sebagai obat kanker yang lebih efektif dan tanpa menimbulkan efek samping. Analisis retrosintesis epotilon dari Danishefsky, dkk. memperlihatkan bahwa ada tiga tahapan sintesis epotilon, yakni: makrolaktonisasi, olefin-metatesis, dan reaksi-makroaldol. Nicolaou, dkk. mensintesis epotilon dari tiga fragmen utama melalui reaksi aldol, esterifikasi dan reaksi Wittig atau metatesis-olefin menjadi makrolida. Tampak bahwa strategi ini mirip dengan strategi Danishefsky yang lebih singkat dan konvergen. Schinzer, dkk menguraikan strateginya yang lebih konvergen dan tidak sama dengan strategi Danishefsky dan Nicolaou dalam sintesis epotilon, yang juga dibangun dari tiga unit-unit struktur melalui reaksi aldol, esterifikasi atau makrolaktonisasi, dan olefin metatesis-epoksidasi. Berbagai strategi Schinzer dapat dibedakan satu sama lain, terutama urutan penyambungan ketiga fragmen, dan unit strukturnya disintesis dengan metodenya sendiri.

Strategi yang diperlihatkan oleh ketiga kelompok dalam mensintesis epotilon mempunyai perbedaan satu sama lain, terutama dalam hal urutan penyambungan ketiga fragmen. Walaupun setiap kelompok mempunyai strategi yang berbeda, namun ketiga kelompok tersebut menggunakan reaksi yang sama dalam proses silkisasi, yakni metatesis olefin, makrolaktonisasi, dan reaksi aldol sebagai reaksi perangkai. Tampak bahwa strategi Schinzer yang paling efektif dan efisien, karena menggunakan bahan-bahan baku yang sederhana dan relatif lebih singkat. Disamping itu, strategi Schinzer juga memberikan hasil yang lebih stereoselektif, terutama pada proses reaksi aldol.

Strategi Sintesis Epotilon Dari Schinzer

D. Schinzer, D., dkk menguraikan strateginya yang lebih konvergen dan tidak sama dengan strategi Danishefsky dan Nicolaou dalam sintesis epotilon yang dibangun dari tiga unit-unit struktur melalui reaksi aldol, esterifikasi atau makrolaktonisasi, dan olefin metatesisepoksidasi. Oleh karena itu, dapat dibedakan berbagai strategi Schinzer, terutama urutan penyambungan unit strukturnya disintesis dengan metodenya sendiri. Pada sintesis total epotilon A (1), segmen etil keton 61 diperoleh dari suatu allilasi Brown, dan 1,3- propanadiol 64 digunakan sebagai zat awal. Selanjutnya, dilakukan proteksi diol sebagai asetonid, ozonolisis ikatan rangkap dua, penambahan dua atom C dengan etilmagnesiumbromida dan oksidasi dengan menggunakan TPAP/NMO 61. 

Berikut Mekanisme total sintesis Epotilon dari Schinzer :

DAFTAR PUSTAKA

Nicolaou, K.C., Vouloumis, D., Winssinger, N., Baran, P. S. 2000. The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century. Chem. Int. Ed. Vol. 39, 44 ± 122.