TOTAL SINTESIS NAKITERPIOSIN

Strategi sintetis Nakiterpiosin melibatkan konstruksi konvergen Cincin cyclopentanone sentral dengan reaksi kopling karbonil dan sebuah Reaksi siklisasi foto-Nazarov (Bagan 2.2).

Komponen kopling elektrofilik 51 disintesis oleh reaksi Diels-Alder intramolekul dan Komponen kopling nukleofilik 52 oleh reaksi mukaiyama aldol vinylogous. Struktur nakiterpiosin pada awalnya ditugaskan sebagai 49 oleh Uemura berdasarkanPercobaan NMR. Bingung dengan inkonsistensi stereokimia C-20 dari Dengan cyclopamine (3) dan veratramine (4), pertama-tama kita mulai untuk menyelidiki Stereokimia relatif nakiterpiosin. Studi model menunjukkan potensinya Salah menetapkan pusat stereogenik C-6, C-20, dan C-25. Kami berikutnya Dianggap biogenesis atom halogen nakiterpiosin untuk merasionalisasi C-6 dan C-20 stereokimia (Bagan 2.3). 

Peneliti membayangkan bahwa klor C-21 Atom nakiterpiosin dapat dikenalkan dengan klorinasi radikal, dan C-6 Atom bromin dengan bromoisiifikasi (seperti ditunjukkan pada 50) untuk menghasilkan retensi Konfigurasi C-20 dan stereokimia anti-Bromohidrin anti C-5,6. Diambil bersama-sama, Pertimbangan ini membawa kita untuk mengusulkan 1 sebagai struktur nakiterpiosin yang benar, yang kemudian dikonfirmasi melalui sintesis total 49 dan 1.

Sintesis komponen kopling elektrofilik (51) dimulai dengan a Asilasi Friedel-Craft dari furan dengan anhidrida suksinat (Skema 2.4). Itu Asam yang dihasilkan diubah menjadi amida Weinreb (53). Pengurangan Noyori [38] Dengan modifikasi Xiao kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-6, Affording 54. Sebuah reaksi Grignard kemudian memberikan enone (55). Intramolekul berikutnya Reaksi Diels-Alder berjalan dengan kontrol stereokimia yang baik ke Berikan produk exo secara eksklusif. Kelompok hidroksil C-6 sterik yang padat Kemudian diaktivasi dengan kelompok aril sulfonat yang tidak memiliki elektron kekurangan untuk menghasilkan 56. Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, 56 dihidroksilasi sebelum Pengenalan atom bromin (57). Penghapusan kelompok acetonide diikuti oleh Pembelahan diol menghasilkan bis-hemiacetal. Pengurangan selektif dari yang kurang Kelompok hemiacetal memberi 58. Sisa hemiacetal yang tersisa terlindungi, dan Keton diubah menjadi enol triflate, sehingga menyimpulkan sintesis dari Komponen kopling elektrofilik 51.

Sintesis komponen kopling nukleofilik dimulai dengan Pengurangan asam 3-bromo-2-methylbenzenecarboxylic, dan diikuti dengan Horner- Reaksi Wadsworth-Emmons dari aldehida yang sesuai, dan pengurangan 1,2 dari enoate yang dihasilkan untuk mampu 59 (Skema 2.5). Sebuah epoxidation Sharpless  adalah saat itu Digunakan untuk mengatur stereokimia C-20, memberi epoksida 60 dengan 92% ee. Setelah Perlindungan kelompok hidroksil, penataan ulang tipe pinasol menggunakan Yamamoto Katalis diikuti oleh reaksi vinylogous Mukaiyama aldol yang diberikan 61 tanpa Erosi yang signifikan dari kemurnian enansiomerik Dengan kerangka karbon rantai samping yang lengkap, kami selanjutnya mencari Untuk mengatur konfigurasi anti-anti-trans. Sterokimia C-25 bisa dibuat Dengan hidrogenasi yang diarahkan atau pengurangan konjugasi. Stereokimia C-22 Terbalik dengan pengurangan keton C-22 untuk memenuhi kebutuhan Konfigurasi anti-anti-trans Perlindungan kelompok hidroksil selanjutnya memberi 62. Untuk mengenalkan kelompok permata-diklorometil, kami secara selektif deprotected utama Alkohol, dioksidasi menjadi aldehid, dan diklorinasi dengan Cl2 / P (OPh) 3. Bromida 63 kemudian diberi stannylated untuk menyediakan komponen kopling nukleofilik 52. Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin (1), pertama-tama kita deprotected 52 dan kemudian Ditambah ke 51 di bawah kondisi karbonil yang telah dijelaskan sebelumnya (Skema 2.6). Fotolisis dari 64 mudah memberikan produk perumusan yang diinginkan. Selanjutnya deproteksi dari hemiacetal menyimpulkan sintesis dari 1. Kita Juga berhasil menggunakan pendekatan konvergen ini untuk mensintesis nakiterpiosinon (2) Dan 6,20,25-epi-nakiterpiosin (49).

Daftar Pustaka

Gao, S. dan Chen, C. 2012. Total Synthesis of Natural Product. Springer-Verlag Berlin Heidelberg.